Krabbeho choroba (leukodystrofie globoidních buněk)

Krabbeho choroba je dědičné onemocnění, kdy následkem mutace genu kódujícího enzym galaktosylceramidázu dochází k hromadění lipidů v nervech a následné demyelinizaci nervových výběžků. Důsledkem je porucha koordinace končící smrtí v mladém věku. Onemocnění není léčitelné.

Fatální neurodegenerativní onemocnění

Krabbeho choroba (KD) neboli leukodystrofie globoidních buněk (GLD) je rychle postupující, fatální neurodegenerativní onemocnění vyskytující se u psů a lidí. Poprvé u psů bylo onemocnění popsáno u plemen west highland teriér a kernteriér v roce 1996. Postihuje nervové buňky a jejich obaly vlivem nesprávného metabolismu stavebních látek. Dědí se autozomálně recesivně, klinické příznaky se projeví po zdědění mutace od obou rodičů u 25 % potomků. Při zdědění mutace pouze od jednoho z rodičů se 50 % štěňat stane dalšími přenašeči defektu. Doposud neexistuje efektivní léčba.

Porucha myelinových pochev

KD je způsobena nedostatečnou aktivitou galaktosylceramidázy (GALC), která je zodpovědná za rozkládání myelinových lipidů, konkrétně galaktosylceramidu (GalCer) a galaktosylsfingosinu (psychosin, Psy) v lysozymech buněk, které mají za úkol štěpit a zpracovávat odpadní a stavební látky. Tyto lipidy a jejich další použití je důležité pro vznik myelinu, což je ochranná a izolační vrstva na povrchu neuronových výběžků (axonů, primární cíl poškození v KD) a tvoří tzv. myelinovou pochvu, která je nezbytná pro vedení vzruchu po nervech. Absence dostatečné aktivity GALC má za následek hromadění lipidů s neurotoxickými účinky a následně dochází k rozpadu myelinu, odumírání oligodendrocytů (produkují myelin), Schwannových buněk (podobné oligodendrocytům) a infiltraci vícejaderných makrofágů (globoidních buněk, součást imunitního systému). Abnormální myelinizace centrálního a periferního nervového systému vede k axonální dysfunkci a ztrátě motorické a kognitivní (poznávací) funkce.

Přidružující faktor – ztráta svalové hmoty a hladovění

Jedním z přidružených příznaků je dysfunkce (ztráta objemu a funkce) svalové hmoty, pacienti vykazují snížený růst a sílu svalů. Mechanismus vzniku svalové dysfunkce při KD zůstává nejasný, zřejmě mohou přispívat různé faktory včetně rozpadu myelinu, postižení axonů, onemocnění motorických nervů, které inervují svaly a vlastních defektů svalových buněk. Otázkou zůstává přímý vliv psychosinu na svaly, protože podle dosavadních výzkumů se zdá, že dokáže ovlivňovat klíčové signály pro růst svalů, především ty pro přepínání mezi tvorbou a odbouráváním bílkovin, čímž ovlivňuje celkový nárůst svalové hmoty. Je známo, že hladovění, které je častým problémem u Krabbeho choroby, přímo ovlivňuje metabolismus glukózy a následný nedostatek energie může zvýrazňovat a urychlovat ztrátu svalů.

Klinické příznaky demyelinizace

Postižení psi trpí ataxií (špatná koordinace pohybů) především pánevních končetin, dysmetrií (porucha prostorové orientace), snížením napětím svalů (hypotonií) a třesem hlavy začínajícími ve věku 4–6 týdnů, časem nejsou schopni chůze vůbec a okolo 12. týdne se může objevit močová inkontinence. Příznaky se zhoršují, až dojde k úplné paralýze (neschopnosti pohybu) a slepotě, udává se, že k takto markantnímu zhoršení vedoucí k eutanázii dochází ve věku 11-19 týdnů (průměrně 15 týdnů). Atrofie (zmenšení) svaloviny u pacientů s Krabbeho chorobou je hlavním oslabujícím faktorem.

Diagnostika

Při diagnostice KD je zjišťována výrazně snížená rychlost vodivosti motorických nervů končetin, která se s věkem dále snižuje a slouží jako citlivý ukazatel dysfunkce periferních nervů. Posmrtné histologické vyšetření potvrzuje ztrátu myelinu a po obarvení vzorku i akumulaci neodbouraných produktů v centrálních i periferních nervech. Kromě toho je významně zvýšena koncentrace psychosinu v mozkomíšním moku, což prokazuje potenciál biochemického markeru nemoci, sloužícího k potvrzení diagnózy, případně terapeutické účinnosti. Ztráta myelinu je patrná ve všech částech mozku. Doplňkové vyšetření sluchu pomocí BAER testu potvrzuje prodloužení času vedení a potvrzuje demyelinizaci v centrální nervové soustavě.

Variabilita neurodegenerativních poruch

Obecně se příznaky postižení v  nervové soustavě mohou velmi lišit podle charakteru hromadících se látek. Individualita těchto onemocnění se odráží v léčebných postupech, které jsou obecně zaměřeny na nahrazení chybějící enzymatické aktivity nebo na omezení substrátu pro vznik problematických a ukládajících se produktů, ovšem tyto postupy jsou úspěšné jenom ve vzácných případech. Vzhledem k tomu, že klinické příznaky i diagnostické postupy a výsledky jsou u lidí a psů téměř totožné, mohou data získaná u psů pomoci budoucím klinickým studiím nemoci u lidí.

Reference:

Bradbury AM, Bagel JH, Jiang X, et al. Clinical, electrophysiological, and biochemical markers of peripheral and central nervous system disease in canine globoid cell leukodystrophy (Krabbe’s disease). J Neurosci Res. 2016;94(11):1007–1017. doi:10.1002/jnr.23838. Dostupné z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027978/.

Cantuti-Castelvetri L, Maravilla E, Marshall M, et al. Mechanism of neuromuscular dysfunction in Krabbe disease. J Neurosci. 2015;35(4):1606–1616. doi:10.1523/JNEUROSCI.2431-14.2015. Dostupné z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4308604/.

Folts CJ, Scott-Hewitt N, Pröschel C, Mayer-Pröschel M, Noble M (2016) Lysosomal Re-acidification Prevents Lysosphingolipid-Induced Lysosomal Impairment and Cellular Toxicity. PLOS Biology 14(12): e1002583. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002583. Dostupné z https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002583.

Wenger DA1, Victoria T, Rafi MA, Luzi P, Vanier MT, Vite C, Patterson DF, Haskins MH. Globoid cell leukodystrophy in cairn and West Highland white terriers. J Hered. 1999 Jan-Feb;90(1):138-42. DOI: 10.1093/jhered/90.1.138. Dostupné z https://pdfs.semanticscholar.org/166e/66fa6b18a84740cf9f17

MVDr. Gabriela Lukešová
Latest posts by MVDr. Gabriela Lukešová (see all)

Buďte první kdo přidá komentář

Napište komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.


*