Hereditární ataxie u gordonsetrů a staroanglických ovčáků

Hereditární (dědičné) ataxie (HA) je skupina neurologických onemocnění projevující se pohybovými poruchami. Příznaky nastupují již ve věku několika měsíců formou nekooridované chůze a třesu. Onemocnění není léčitelné.

Hereditární (dědičné) ataxie (HA) jsou významnou rozmanitou skupinou pohybových poruch, pro které je typická degenerace Purkyňových buněk v mozečku končící neschopností chůze. Mohou být zděděny jako autozomálně dominantní, také známé jako spinocerebelární ataxie – SCA, kdy pro propuknutí nemoci stačí mutovaný gen předaný pouze od jednoho z rodičů, na rozdíl od recesivních forem HA, kde je k rozvoji klinických příznaků potřeba gen od obou rodičů. SCA představují nejběžnější skupinu ataxií u lidí. Čistokrevní psi trpí srovnatelnými neurodegenerativními chorobami ovlivňujícími mozeček, označovanými jako cerebelární kortikální degenerace, cerebelární abiotrofie (poškození v důsledku nedokrvení) nebo psí cerebelární nebo dědičná ataxie, soubor onemocnění popisovaných u více než dvaceti plemen psů. HA u staroanglického ovčáka a gordonsetra je onemocnění autosomálně recesivně děděné a projevuje se u psů již v mladém věku a příčinou je mutace genu Rab24. Klinické a histologické nálezy jsou shodné s dědičnými ataxiemi u lidí, přesto se liší geny zodpovědné za způsob postižení vedoucí ke shodnému postižení.

Bílkovina Rab24 patří mezi enzymy skupiny zvané GTPázy, které se podílí na přenosu vezikul (transportních váčků), na endocytóze a exostóze (transport v rámci buňky) a hraje zásadní roli v autofágii. Přesto, že je Rab24 v mnoha tkáních obsažen jenom v nízkých koncentracích, má výraznou roli v buňkách mozečku a poškození vede k narušení transportu a degradaci látek a jejich hromadění uvnitř neuronů, kde jsou označovány jako inkluze. Tyto inkluze mohou časem narušovat buněčnou membránu. Bylo také prokázáno, že Rab24 hraje roli v buněčném dělení a je také spojován s několika dalšími chorobami, kromě ataxie také s rakovinou a tuberkulózou a podobný problém ve skupině Rab proteinů existuje i v případě Griscelliho syndromu u lidí, kde vede k selhání přenosu melanofilinu (pigmentu) v kůži.

Autofágie, jeden ze zásadních procesů v rámci funkcí Rab24, je evolučně velmi starý proces, který napomáhá udržování homeostázy (vnitřního prostředí) buňky, degraduje chybně utvořené bílkoviny, toxiny, recykluje organely, produkuje energii a bojuje proti patogenům uvnitř buňky. Během procesu dojde k uzavření materiálu do autofagosomů s dvojitou membránou, kde látky určené ke zničení podléhají sloučení s endosomy a lysozomy, které obsahují enzymy schopné obsah rozložit. Při HA je narušen tento proces degradace, látky se namísto likvidace hromadí, což má za následek smrt neuronů. Další velký přínos autofágie je zisk energie, na které jsou vysoce metabolicky aktivní Purkyňovy buňky vysoce závislé, a z  toho důvodu se právě u nich degenerace projevuje nejvýrazněji. Podobný problém souvisí se vznikem ataxie finských honičů, kde je sice odlišný zmutovaný gen a příčiny, ale opět jsou postiženy Purkyňovy buňky jako vysoce aktivní a na energii náročná nervová tkáň.

Klinický průběh je stejný u obou plemen s nástupem cerebelární ataxie poprvé zaznamenané u mladých psů ve věku od šesti měsíců do čtyř let. U psů se vyvíjí výrazná hypermetrie (porucha koordinace pohybů), třes a závažné poruchy chůze. Patologické změny jsou omezené na mozeček.

Hlavním postupem při potvrzování diagnostiky je histopatologický nález, zahrnující ztrátu a změny v Purkyňových buňkách, především přítomné autofagosomy a pozitivní barvení na ubiquitin, což je látka, která označuje materiál určený k odstranění a tím se podílí na regulaci degradace těchto látek. Dále jsou v neuronech zřetelné axonální sféroidy, tedy nahromadění materiálu v axonu (výběžku) neuronu. Jsou rozpoznatelná prázdná místa po zániku Purkyňových buněk, které místy zcela chybí.

Chyba v Rab24 byla hlášena u několika lidských onemocnění, ale jsou zapotřebí další studie, které by potvrdily, zda změny v Rab24 souvisejí se změnami autofagické aktivity. Také není zcela jasné, zda je změněná exprese Rab24 příčinou nebo důsledkem onemocnění.

 

Reference:

Agler C, Nielsen DM, Urkasemsin G, et al. Canine hereditary ataxia in old english sheepdogs and gordon setters is associated with a defect in the autophagy gene encoding RAB24. PLoS Genet, 2014 doi:10.1371/journal.pgen.1003991. Dostupné z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916225/.

Päivi Ylä-Anttila & Eeva-Liisa Eskelinen. Roles for RAB24 in autophagy and disease. Small GTPases, 2016,57-65, DOI: 10.1080/21541248.2017.1317699. Dostupné z https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21541248.2017.1317699.

Maltese, W.A., Soule, G., Gunning, W. et al. Mutant Rab24 GTPase is targeted to nuclear inclusions. BMC Cell Biol, 2002. https://doi.org/10.1186/1471-2121-3-25. Dostupné z https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2121-3-25#citeas.

MVDr. Gabriela Lukešová

Buďte první kdo přidá komentář

Napište komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.


*